中草药与肠道微生态系的相互影响
随着微生态学的发展，微生态学理论、方法开始被引入中草药药学的研究，人们逐渐认识到生物体内的微生态系对口服中草药药理作用的发挥有着重要作用，同时中草药又有助于维持生物微生态系的平衡，二者间不仅在理论上有共通性，而且在治疗疾病的过程中亦相互作用，相互影响。当前，人们对中药与微生态的相互作用的研究热点主要在中草药与肠道菌群的相互作用上。
1、疾病与肠道菌群状态的关系
人们在研究疾病实质的过程中，发现许多疾病在发展过程中都伴随着正常菌群的失调，这种失调包括微生物群位置的改变（易位）、数量的改变（菌数的增减和比例失调）以及菌种的改变（菌群性质的变化）等。微生态学认为，病原菌感染或其它疾病的发生都是由于在外界环境影响下，生物体的微生态平衡由生理性组合变为病理性组合状态引起[1,2]。
肠道正常菌群对宿主的作用主要有：在宿主肠道构成一道生物屏障，拮抗外袭致病菌的人侵、定居；合成维生素、叶酸等营养物质，产生消化酶参与机体对蛋白质、碳水化合物、脂肪等的消化、吸收及代谢；提高宿主的免疫力，尤其是肠黏膜免疫力；减少机体肠道对有害物质的吸收。当动物处于应激、饲料突变、长期使用抗生素以及由外来致病菌感染，病毒、寄生虫引起的腹泻等病理状态时，常常会导致肠道菌群异常。尤其当机体胃肠功能异常时，肠道的微生态系会受到严重破坏，大肠杆菌等条件性病原菌大量增殖，双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌等益生菌数量显著下降；菌群失调又反过来通过影响机体对营养物质的吸收，降低机体免疫力，削弱肠道的屏障功能，进一步加重疾病。吴三明等对脾虚泄泻患者进行了肠道微生态学的初步研究，结果脾虚泄泻患者肠道双歧杆菌／肠杆菌比值低于正常人[3]。禹慧明等对断奶仔猪在不同生理状况下肠道菌群的研究表明：下痢仔猪肠道中肠球菌、梭菌和乳杆菌等优势菌群的数量明显低于健康仔猪[4]。定位转移指正常微生物群离开其原籍，游动到其他生态系、生境或生活小区并定植下来。小肠上部细菌过生长综合征是典型的定位转移的例子。
2、中草药对肠道菌群的调理作用
人们日益认识到治疗疾病过程中维持胃肠道微生态平衡的重要性，鉴于抗生素容易引起肠道菌群失调，人们开始将目标转向中草药。中草药来源于天然植物，成分众多，除含有具有直接医疗价值的有效成分外，还含有蛋白质、多糖、脂类、微量元素、维生素等营养成分，这使中草药，尤其中药复方具有多种药理效应。中药经口服进入胃肠道后，首先同位于胃肠道的常在菌群接触，影响常在菌群的状态。大量研究表明，中药能够有效地调节患病动物胃肠道的微生态失调状态。
2．1中草药对肠道菌群种类和数量的影响
田烨等采用自制的中药多糖合剂治疗林可霉素引起的小鼠肠道菌群失调性腹泻，结果该多糖合剂可有效扶植小鼠肠道中的双歧杆菌生长，控制腹泻症状[5]。杨景云等观察中药扶正口服液（主要成分为人参、当归、猪苓、甘草等）对肠道正常菌群的影响，发现扶正口服液能够扶植肠道正常菌群生长，调整菌群失调，并认为其机制与正常菌群代谢产物挥发性脂肪酸增多有关[6]。任光友等用四君子汤纠正大黄灌胃制造的小鼠肠道菌群失调模型，结果四君子汤对双歧杆菌和乳酸杆菌具有明显的增菌作用[7]。马淑霞等观察黄茂复方制剂对实验性糖尿病大鼠及肠道菌群的影响，结果对糖尿病大鼠的菌群失调状态有明显的改善作用[8]。石学魁等用黄连水煎剂调整抗生素性小鼠肠道菌群失调，小鼠肠道肠球菌、肠杆菌、乳杆菌、双歧杆菌等4种有益菌的数量均增加并恢复正常[9]。聂清等用中药三补调整抗生素引起的微生态失调小鼠的肠道菌群，收到满意效果[10]。魏林等测试了21种中草药在不同浓度条件下对双歧杆菌的体外增殖作用，表明同一种中药，不同浓度时对肠道菌群的影响差异较大[11]。
2.2中草药对肠道菌群定位的影响
吴承堂等比较了清胰汤及双歧杆菌合剂对急性坏死性胰腺炎肠道细菌移位的影响。结果发现，清胰汤不但能显著抑制大肠杆菌和条件性致病类杆菌的增殖，保护双歧杆菌等有益菌，还能降低肠粘膜通透性，减少肠道细菌总位移率，具有和双歧杆菌合剂类似的效果
3、肠道菌群对中草药的代谢作用
3．1肠道菌群对中药代谢的一般研究
随着对中药药效学、动力学研究的逐渐深人，人们认识到中药在机体内药效作用的发挥中，肠道菌群有着重要作用。现代分子药理学研究认为，中药临床效应的分子基础是中药活性分子群。有别于中药活性成分，中药活性分子群主要是指中药口服后经消化道进入血液，发挥直接药理作用的分子群；而中药活性成分则多指在实验过程中能对某种药理指标产生作用的成分[13]。两者之间既有联系又有区别：有时活性成分即是活性分子群，可直接进入血液发挥药理效应；更多的时候活性成分是活性分子群的前体，需要经过消化道菌群（主要是胃肠道菌群）的作用，转化而成活性分子群。
肠内菌群对药物的代谢途径主要是分解反应，使药物的相对分子量减小，极性减弱，脂溶性增强，药效或毒效增强。临床某些西药（乳果糖、吡啶等）也只有经过肠内细菌的代谢活化，使其从无活性或活性较低的前体转变为活性更高的有效成分后方能发挥药物的药理价值。肠内菌对成分复杂的中药的代谢作用更为重要[14]。
日本学者最初认识到肠道菌群对中药的代谢作用。田中茂等认为，在不同“证”条件下，机体的肠道菌群状况木同，引起口服中药的代谢、吸收发生改变，从而影响血中药物浓度。他们给予不同程度实证便秘患者口服三黄泻心汤，并测定血清中大黄酸浓度，结果血中大黄酸浓度峰值，严重实证便秘患者高于轻型实证患者[15]。近年来，我国学者对肠道菌群在中药代谢过程中的作用也进行了大量研究。马海英等观察了人和大鼠肠内菌在体外对黄山药总皂苷（DX）的代激情况和大鼠灌服DX后吸收入血的代谢产物，结果DX容易被人和大鼠消化道菌群代谢为终产物薯裁皂苷元（Dio），DX经口服后主要以Dio的形式被吸收入血[16]。刘铁汉等对建羊藿苷的研究显示，在离体条件下淫羊藿苷可被人体肠内菌代谢，主要代谢产物为淫羊藿苷的苷元。大鼠灌服淫羊藿苷后，吸收入血的主要代谢物为宝藿苷[17]。王明雷等研究发现氧化苦参碱可被人肠内菌代谢成苦参碱。氧经苦参碱具有抗炎症、免疫抑制、抗肿瘤等作用，苦参碱则具有抗心律不齐和抗心肌缺血等药理作用。两者均能被吸收入血，并发挥相应的药理效应[18]。
3．2目前研究重点对苷类的代谢
肠道菌能产生大量酶系，主要有β一葡萄糖醛酸酶、β一葡萄糖着酶、硝基还原酶、蛋白酶、各种碳水化合物酶等，能对植物中的多种成分进行代谢。苷类作为植物药中重要的一类具有生物活性的成分，由糖和非糖部分组成，肠道内细菌酶的苷键水解酶系具有强大的水解药物苷键的能力。目前，含苷类药物在肠内的代谢是中草药代谢的研究重点。国内外研究者对大黄、番泻叶、人参皂苷、山药总皂苷、淫羊藿苷等多种常用含苷中草药进行了肠内菌的代谢物研究。小桥恭一等认为具有水溶性糖部分的葡糖甙在肠内难以吸收，主要作为天然前体药物在肠内受到肠内细菌的作用代谢成活性成分发挥药理作用；并以无菌及感染人肠内细菌的限菌大鼠模型，通过体内肠内菌群对番泻苷、甘草甜素、芦荟苷、黄芩苷、去羟栀子苷、芍药苷、人参皂苷与柴胡皂苷等葡糖苷的代谢加以证实[19]。有人研究证实，肠道中真杆菌与双歧杆菌能水解柴胡皂苷，研究者还从真杆菌中分离到2种与水解柴胡皂苷有关的酶。柴胡皂苷代谢产物具有各种药理作用，如柴胡青元具有抗炎、镇痛和抗肿瘤等作用[20]。李雪驼等在实验室分离到4株对番泻苷有代谢能力的肠内有益菌，其中两株具有比较高的番泻苷代谢能力。
4、展望
尽管中药与微生态学关系的研究已经起步，但目前研究还停留在中药对有益菌的增殖、对条件性病原菌的抑制。正常菌群对中药是否具有代谢作用，代谢产物的药理作用是否增强等方面，尚缺乏对两者间作用机理的深入探讨。如中药通过何种途径调节肠道菌群的失调状态，其分子机理是什么？细菌的哪些具体的酶对中草药中哪些具体成分起主要代谢作用？尤其对通过肠道菌群的代谢后，某些中药毒性增强的问题目前还知之甚少，今后有必要加强这方面的研究。解决这些问题将有助于弄清口服中药在生物体内的代谢、吸收，了解中药的毒副作用及残留，更加安全的使用中药，开发出新型的中药制剂。也有助于拓宽治疗思路，从调整菌群平衡方面治疗各种疑难杂症。目前市场上已经出现大量微生态调节剂，用于治疗各种疾病引起的菌群失调症，这类制剂主要包括益生菌、益生素、合生素3大类，而中多微生态调节剂在临床的应用还未被大规模开发。随着人们对中药与微生态关系研究的逐步深入，中药微生态调节剂将会有广阔的市场前景。
1、疾病与肠道菌群状态的关系
人们在研究疾病实质的过程中，发现许多疾病在发展过程中都伴随着正常菌群的失调，这种失调包括微生物群位置的改变（易位）、数量的改变（菌数的增减和比例失调）以及菌种的改变（菌群性质的变化）等。微生态学认为，病原菌感染或其它疾病的发生都是由于在外界环境影响下，生物体的微生态平衡由生理性组合变为病理性组合状态引起[1,2]。
肠道正常菌群对宿主的作用主要有：在宿主肠道构成一道生物屏障，拮抗外袭致病菌的人侵、定居；合成维生素、叶酸等营养物质，产生消化酶参与机体对蛋白质、碳水化合物、脂肪等的消化、吸收及代谢；提高宿主的免疫力，尤其是肠黏膜免疫力；减少机体肠道对有害物质的吸收。当动物处于应激、饲料突变、长期使用抗生素以及由外来致病菌感染，病毒、寄生虫引起的腹泻等病理状态时，常常会导致肠道菌群异常。尤其当机体胃肠功能异常时，肠道的微生态系会受到严重破坏，大肠杆菌等条件性病原菌大量增殖，双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌等益生菌数量显著下降；菌群失调又反过来通过影响机体对营养物质的吸收，降低机体免疫力，削弱肠道的屏障功能，进一步加重疾病。吴三明等对脾虚泄泻患者进行了肠道微生态学的初步研究，结果脾虚泄泻患者肠道双歧杆菌／肠杆菌比值低于正常人[3]。禹慧明等对断奶仔猪在不同生理状况下肠道菌群的研究表明：下痢仔猪肠道中肠球菌、梭菌和乳杆菌等优势菌群的数量明显低于健康仔猪[4]。定位转移指正常微生物群离开其原籍，游动到其他生态系、生境或生活小区并定植下来。小肠上部细菌过生长综合征是典型的定位转移的例子。
2、中草药对肠道菌群的调理作用
人们日益认识到治疗疾病过程中维持胃肠道微生态平衡的重要性，鉴于抗生素容易引起肠道菌群失调，人们开始将目标转向中草药。中草药来源于天然植物，成分众多，除含有具有直接医疗价值的有效成分外，还含有蛋白质、多糖、脂类、微量元素、维生素等营养成分，这使中草药，尤其中药复方具有多种药理效应。中药经口服进入胃肠道后，首先同位于胃肠道的常在菌群接触，影响常在菌群的状态。大量研究表明，中药能够有效地调节患病动物胃肠道的微生态失调状态。
2．1中草药对肠道菌群种类和数量的影响
田烨等采用自制的中药多糖合剂治疗林可霉素引起的小鼠肠道菌群失调性腹泻，结果该多糖合剂可有效扶植小鼠肠道中的双歧杆菌生长，控制腹泻症状[5]。杨景云等观察中药扶正口服液（主要成分为人参、当归、猪苓、甘草等）对肠道正常菌群的影响，发现扶正口服液能够扶植肠道正常菌群生长，调整菌群失调，并认为其机制与正常菌群代谢产物挥发性脂肪酸增多有关[6]。任光友等用四君子汤纠正大黄灌胃制造的小鼠肠道菌群失调模型，结果四君子汤对双歧杆菌和乳酸杆菌具有明显的增菌作用[7]。马淑霞等观察黄茂复方制剂对实验性糖尿病大鼠及肠道菌群的影响，结果对糖尿病大鼠的菌群失调状态有明显的改善作用[8]。石学魁等用黄连水煎剂调整抗生素性小鼠肠道菌群失调，小鼠肠道肠球菌、肠杆菌、乳杆菌、双歧杆菌等4种有益菌的数量均增加并恢复正常[9]。聂清等用中药三补调整抗生素引起的微生态失调小鼠的肠道菌群，收到满意效果[10]。魏林等测试了21种中草药在不同浓度条件下对双歧杆菌的体外增殖作用，表明同一种中药，不同浓度时对肠道菌群的影响差异较大[11]。
2.2中草药对肠道菌群定位的影响
吴承堂等比较了清胰汤及双歧杆菌合剂对急性坏死性胰腺炎肠道细菌移位的影响。结果发现，清胰汤不但能显著抑制大肠杆菌和条件性致病类杆菌的增殖，保护双歧杆菌等有益菌，还能降低肠粘膜通透性，减少肠道细菌总位移率，具有和双歧杆菌合剂类似的效果
3、肠道菌群对中草药的代谢作用
3．1肠道菌群对中药代谢的一般研究
随着对中药药效学、动力学研究的逐渐深人，人们认识到中药在机体内药效作用的发挥中，肠道菌群有着重要作用。现代分子药理学研究认为，中药临床效应的分子基础是中药活性分子群。有别于中药活性成分，中药活性分子群主要是指中药口服后经消化道进入血液，发挥直接药理作用的分子群；而中药活性成分则多指在实验过程中能对某种药理指标产生作用的成分[13]。两者之间既有联系又有区别：有时活性成分即是活性分子群，可直接进入血液发挥药理效应；更多的时候活性成分是活性分子群的前体，需要经过消化道菌群（主要是胃肠道菌群）的作用，转化而成活性分子群。
肠内菌群对药物的代谢途径主要是分解反应，使药物的相对分子量减小，极性减弱，脂溶性增强，药效或毒效增强。临床某些西药（乳果糖、吡啶等）也只有经过肠内细菌的代谢活化，使其从无活性或活性较低的前体转变为活性更高的有效成分后方能发挥药物的药理价值。肠内菌对成分复杂的中药的代谢作用更为重要[14]。
日本学者最初认识到肠道菌群对中药的代谢作用。田中茂等认为，在不同“证”条件下，机体的肠道菌群状况木同，引起口服中药的代谢、吸收发生改变，从而影响血中药物浓度。他们给予不同程度实证便秘患者口服三黄泻心汤，并测定血清中大黄酸浓度，结果血中大黄酸浓度峰值，严重实证便秘患者高于轻型实证患者[15]。近年来，我国学者对肠道菌群在中药代谢过程中的作用也进行了大量研究。马海英等观察了人和大鼠肠内菌在体外对黄山药总皂苷（DX）的代激情况和大鼠灌服DX后吸收入血的代谢产物，结果DX容易被人和大鼠消化道菌群代谢为终产物薯裁皂苷元（Dio），DX经口服后主要以Dio的形式被吸收入血[16]。刘铁汉等对建羊藿苷的研究显示，在离体条件下淫羊藿苷可被人体肠内菌代谢，主要代谢产物为淫羊藿苷的苷元。大鼠灌服淫羊藿苷后，吸收入血的主要代谢物为宝藿苷[17]。王明雷等研究发现氧化苦参碱可被人肠内菌代谢成苦参碱。氧经苦参碱具有抗炎症、免疫抑制、抗肿瘤等作用，苦参碱则具有抗心律不齐和抗心肌缺血等药理作用。两者均能被吸收入血，并发挥相应的药理效应[18]。
3．2目前研究重点对苷类的代谢
肠道菌能产生大量酶系，主要有β一葡萄糖醛酸酶、β一葡萄糖着酶、硝基还原酶、蛋白酶、各种碳水化合物酶等，能对植物中的多种成分进行代谢。苷类作为植物药中重要的一类具有生物活性的成分，由糖和非糖部分组成，肠道内细菌酶的苷键水解酶系具有强大的水解药物苷键的能力。目前，含苷类药物在肠内的代谢是中草药代谢的研究重点。国内外研究者对大黄、番泻叶、人参皂苷、山药总皂苷、淫羊藿苷等多种常用含苷中草药进行了肠内菌的代谢物研究。小桥恭一等认为具有水溶性糖部分的葡糖甙在肠内难以吸收，主要作为天然前体药物在肠内受到肠内细菌的作用代谢成活性成分发挥药理作用；并以无菌及感染人肠内细菌的限菌大鼠模型，通过体内肠内菌群对番泻苷、甘草甜素、芦荟苷、黄芩苷、去羟栀子苷、芍药苷、人参皂苷与柴胡皂苷等葡糖苷的代谢加以证实[19]。有人研究证实，肠道中真杆菌与双歧杆菌能水解柴胡皂苷，研究者还从真杆菌中分离到2种与水解柴胡皂苷有关的酶。柴胡皂苷代谢产物具有各种药理作用，如柴胡青元具有抗炎、镇痛和抗肿瘤等作用[20]。李雪驼等在实验室分离到4株对番泻苷有代谢能力的肠内有益菌，其中两株具有比较高的番泻苷代谢能力。
4、展望
尽管中药与微生态学关系的研究已经起步，但目前研究还停留在中药对有益菌的增殖、对条件性病原菌的抑制。正常菌群对中药是否具有代谢作用，代谢产物的药理作用是否增强等方面，尚缺乏对两者间作用机理的深入探讨。如中药通过何种途径调节肠道菌群的失调状态，其分子机理是什么？细菌的哪些具体的酶对中草药中哪些具体成分起主要代谢作用？尤其对通过肠道菌群的代谢后，某些中药毒性增强的问题目前还知之甚少，今后有必要加强这方面的研究。解决这些问题将有助于弄清口服中药在生物体内的代谢、吸收，了解中药的毒副作用及残留，更加安全的使用中药，开发出新型的中药制剂。也有助于拓宽治疗思路，从调整菌群平衡方面治疗各种疑难杂症。目前市场上已经出现大量微生态调节剂，用于治疗各种疾病引起的菌群失调症，这类制剂主要包括益生菌、益生素、合生素3大类，而中多微生态调节剂在临床的应用还未被大规模开发。随着人们对中药与微生态关系研究的逐步深入，中药微生态调节剂将会有广阔的市场前景。
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